Por qué los ensayos no aleatorios no logran evaluar la seguridad reproductiva

La psiquiatría perinatal es un campo en el que tratamos a pacientes vulnerables, una madre y su hijo, donde tanto la enfermedad como los tratamientos prescritos para tratar la enfermedad tienen el potencial de afectar los resultados del embarazo. Hay una literatura profunda y convincente que documenta el impacto negativo de la depresión posparto en los niños, y estamos constantemente aprendiendo más sobre los efectos adversos a corto y largo plazo de la depresión y la ansiedad no tratadas durante el embarazo en los resultados del embarazo y el desarrollo infantil. . Las decisiones de tratamiento durante el embarazo deben tener en cuenta el estado actual de cada paciente y el curso anterior de la enfermedad, así como los riesgos potenciales del tratamiento para el feto en desarrollo. El cálculo es complicado y, a menudo, estas decisiones deben tomarse con datos incompletos o contradictorios.

Entonces, ¿cómo evaluamos la seguridad reproductiva de un fármaco dado? ¿Y qué tan buenos son estos datos? Primero, hablemos de cómo sería el estudio perfecto si quisiéramos evaluar la seguridad reproductiva de un fármaco en particular. Este estudio sería un ensayo aleatorio, en el que un gran número de mujeres embarazadas se dividirían al azar en dos grupos diferentes: un grupo tomaría el medicamento y el otro recibiría un placebo. Obviamente, no podemos llevar a cabo este tipo de estudio de investigación, por lo que nos queda recopilar nuestra información de otras maneras.

Principalmente, nos basamos en estudios no aleatorizados, donde observamos resultados en un gran grupo de mujeres embarazadas, donde algunas mujeres toman un determinado medicamento y otras no. En los estudios que comparan mujeres que toman antidepresivos durante el embarazo con aquellas que no toman antidepresivos, a menudo no se tiene en cuenta el motivo o la indicación del tratamiento. Cualquier medicamento puede suponer un riesgo directo; sin embargo, puede haber riesgos menos visibles asociados con el uso de medicamentos durante el embarazo. Es posible que aquellas que toman (o requieren) medicamentos durante el embarazo puedan tener otros riesgos de malos resultados en el embarazo. Obviamente, las mujeres que toman un medicamento en particular durante el embarazo están siendo tratadas por un trastorno, y el trastorno en sí mismo puede conllevar ciertos riesgos. Por ejemplo, varios estudios han documentado peores resultados del embarazo en mujeres con trastornos depresivos mayores, trastornos de ansiedad, trastorno bipolar y esquizofrenia, incluso en ausencia de exposición al fármaco.

Analizando la seguridad reproductiva de los antidepresivos

Al observar la literatura sobre el uso de antidepresivos en el embarazo durante el embarazo, hay varios estudios que muestran peores resultados (p. ej., mayor riesgo de parto prematuro, bajo peso al nacer) en mujeres que toman antidepresivos durante el embarazo. La explicación más simple es que los antidepresivos provocan estos resultados adversos; sin embargo, dada la complejidad de los datos obtenidos de estos estudios y las múltiples variables que no podemos controlar en estudios no aleatorios, debemos ser más cautelosos. En un artículo reciente, Palmsten y Hernandez-Diaz plantean las siguientes preguntas con respecto a la interpretación de estos datos:

• • ¿La depresión y/o la ansiedad en la madre afectan el riesgo de estos resultados?
  • ¿Los comportamientos maternos causados ​​o exacerbados por la depresión/ansiedad (p. ej., tabaquismo, uso de alcohol o drogas ilícitas, disminución del uso de vitaminas prenatales) afectan el riesgo de ciertos resultados?
  • ¿Existen asociaciones genéticas o ambientales que causen o contribuyan a los trastornos psiquiátricos y los resultados perinatales adversos?

Si podemos descartar estos factores, podemos considerar la posibilidad de que el antidepresivo pueda traer algún grado de toxicidad al embarazo.

Palmsten y Hernandez-Diaz describen muchos otros desafíos inherentes a la interpretación del riesgo de exposición a los antidepresivos. Los resultados de interés son generalmente raros (p. ej., malformaciones específicas). Por ejemplo, las malformaciones específicas generalmente ocurren en solo 1 a 30 por cada 10,000 nacidos vivos. Por lo tanto, es necesario incluir un gran número de exposiciones.

Los resultados pueden diferir para medicamentos específicos, pero a menudo se estudian como clases de medicamentos; por ejemplo, la sertralina y la fluoxetina son ambos antidepresivos ISRS, pero ¿podemos asumir que estas dos moléculas con diferentes estructuras químicas conllevan el mismo riesgo?

Además, para detectar riesgos pequeños a moderados, se necesitan grandes bases de datos, pero estos datos a menudo carecen de detalles sobre el diagnóstico y la gravedad de la enfermedad. También hay problemas de confusión en estos estudios.

Cuando comparamos los resultados de madres que toman antidepresivos con los resultados de madres sanas que no toman antidepresivos, es posible que no estemos teniendo en cuenta el impacto de la presencia de depresión y/o su gravedad entre el grupo de mujeres expuestas. Además, estos grandes estudios basados ​​en bases de datos a menudo no logran capturar otros factores, incluidas las enfermedades psiquiátricas comórbidas, la exposición a otros medicamentos, el consumo de alcohol y drogas ilícitas, el IMC y la calidad de la atención prenatal, que pueden afectar significativamente los resultados. Incluso con Con los esfuerzos más cuidadosos para dar cuenta de estos factores de confusión, es posible que no podamos estimar completamente la contribución de estas exposiciones a los resultados observados.

Palmsten y Hernandez-Diaz también señalan que las creencias a priori pueden afectar la interpretación de los datos. Dan el ejemplo de un aumento de 1,5 veces en las malformaciones cardíacas asociadas con la exposición prenatal a los ISRS que se interpretó como evidencia de riesgo en un metanálisis, mientras que un aumento de 1,5 veces para la misma asociación se interpretó en otro estudio como evidencia de seguridad. porque el intervalo de confianza incluía uno.

Si bien nos esforzamos por brindar recomendaciones basadas en evidencia para nuestros pacientes sobre el uso de medicamentos durante el embarazo, no es fácil.

Ruta Nonacs, MD PhD

Palmsten K, Hernández-Diaz S. ¿Pueden los ensayos no aleatorizados sobre la seguridad de los antidepresivos durante el embarazo superar de manera convincente la confusión, el azar y las creencias previas? Epidemiología. 2012 de septiembre; 23 (5): 686-8.